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2016.10.18

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NEJM:2年后证实!怀孕补充维生素B3,或能预防严重出生缺陷

发布时间:2017-08-23 14:39:55 | 来源:生物探索2017-08-23
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8月9日,《科学》杂志发表的一篇报道称,额外剂量的维生素B3也许可以帮助预防某些类型复杂的先天缺陷。这一结论是基于最新发表在顶级医学期刊NEJM上题为“NAD Deficiency,Congenital Malformations,and Niacin Supplementation”的论文得出的。

该研究发现,维生素B3能够帮助弥补机体生产烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)能力的缺陷。值得注意的是,这是科学家们首次将NAD分子与人类健康的胎儿发育联系起来。

这一发现提出了一种可能性,即,提高孕妇饮食中B3的水平可能有助于降低出生缺陷的总体发生率。

1)从2005年开始的“故事”

事实上,这一研究故事开始于寻觅能够导致心脏缺陷的基因。澳大利亚的发育遗传学家Sally Dunwoodie和她的同事一直致力于研究影响心脏发育的基因。他们还将这些基因与孩子出生就有心脏问题的家庭联系起来。

2005年,Dunwoodie的团队处理了一个特别严重的病例:一个在心脏、脊椎和肋骨上有严重缺陷的婴儿——肋骨问题非常严重,以至于孩子的肺不能完全充气。研究小组发现,该家族携带了与NAD分子生产相关的基因突变。而NAD对细胞中的能量储存和DNA合成至关重要。

Dunwoodie说:“当时,没有人报道过NAD在心脏或骨骼发育中的任何作用。我们也不知道怎么办。”

2)2012年又一个相似病例

然而,2012年,研究小组在另一个小孩拥有相似缺陷组合的家庭中发现了一个相关的突变。这一次,突变基因参与了产生NAD的反应的下一步。Dunwoodie说:“那是我们顿悟的时刻。”

她和她的同事最终发现,另外两个小孩有相似出生缺陷的家庭在相同的两个基因中发生了突变。他们在这篇最新发表的NEJM论文中描述了来自这4个家庭的突变。

3)究竟是哪两个关键基因?

具体来说,发生突变的两个基因编码了犬尿氨酸通路(kynurenine pathway)中的两个酶:3-hydroxyanthranilic acid 3,4-dioxygenase(HAAO)和犬尿氨酸酶(kynureninase,KYNU)。其中,3名患者携带纯合子突变,预示着HAAO或KYNU蛋白的功能缺失改变,另一名患者携带的是杂合KYNU突变。据悉,NAD是通过犬尿氨酸通路经由色氨酸合成而来。

为了证实相关的基因突变在器官和骨骼发育中的作用,研究人员在小鼠身上敲除了这两个基因,以确定是否会出现了类似的先天缺陷。起初,所有的幼崽都是正常的。但是,研究人员意识到,标准的小鼠食物中富含烟酸(niacin)。细胞能够借助一种替代途径,利用烟酸或烟酰胺(nicotinamide)——两者都被称为维生素B3——来生产NAD。

4)富含B3的饮食使突变小鼠生出健康后代

因此,科学家们给怀孕的突变老鼠喂食了一种不含烟酸的饮食。结果发现,许多幼崽在子宫内死亡,而存活下来的小鼠拥有的缺陷与影响4个家庭孩子的缺陷非常相似。向怀孕的突变小鼠提供低剂量的烟酸使得后代小鼠的严重缺陷变少了,而富含烟酸的饮食能够使突变怀孕小鼠生出健康的后代。

这一结果表明,B3补充剂可能会帮助到携带NAD相关基因突变的家庭:预防出生缺陷,或者可能用于治疗已经有缺陷的儿童。

MIT研究NAD在癌症生物学中作用的Matthew Vander Heiden说:“当然,在医生能够推荐B3补充剂给孕妇之前,还需要更多的人类研究对此进行验证。但是这项研究为发展生物学家开辟了一个潜在的令人兴奋的新领域:试着去了解细胞代谢如何影响发育。之前,很少有人会想到,NAD缺乏会导致出现缺陷。”

5)背后机制仍不清楚

研究人员目前并不确定NAD究竟是如何影响发育的,因为这一分子在非常多不同的细胞功能中起着关键的作用。或许是因为不含充足NAD的细胞没有足够的能量跟上发育所需的细胞生长和分裂的快速“步伐”。或许因为NAD能帮助细胞响应某种类型的压力。

不过,Dunwoodie和Vander Heiden都怀疑,NAD在DNA合成和修复中扮演的角色可能是尤为重要。他们注意到,患有Fanconi贫血的患者(DNA很容易断裂)通常具有与该研究中4个家庭孩子表现出来的相似的出生缺陷。

6)还需更多研究加以证实

Dunwoodie说,她已经统计了至少95个与体内NAD水平有关的基因。任何一种基因发生突变都有可能使发育中的胎儿容易受到先天缺陷的影响,即使父母双方都没有任何明显的症状。她说,母亲饮食中额外的维生素B3可能有助于弥补任何错误基因。

现在,医生已经建议女性服用特定剂量的叶酸或维生素B9来预防脊髓缺陷,但这项新研究还不足以支持对维生素B3进行相似的推荐。Vander Heiden说,研究人员还需要更多的了解怀孕会如何影响NAD水平,以及健康的NAD水平是什么样的。标准产前维生素(standard prenatal vitamins)中的额外维生素B3已经很有帮助了,这也是可能的。

过多的烟酸会导致头晕、恶心和腹泻,但是低剂量的烟酸却没有任何已知的副作用。Vander Heiden认为,在人们的饮食中添加一点烟酸几乎没有什么坏处。如果它能预防一些严重的先天缺陷,这是一种非常令人兴奋的可能性。

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